Identifican nuevo rol clave de una proteína en la eficiencia de la respuesta inmune

Un equipo internacional de investigación, en el que participaron especialistas del CONICET, demostró que la proteína GRASP55 cumple un rol fundamental en la presentación de antígenos ejercida por las células dendríticas, que permite la activación de la respuesta inmune contra patógenos, células tumorales y otras sustancias que representan una amenaza para el organismo. De acuerdo con los resultados de la investigación, esta proteína, conocida hasta ahora por su rol en la secreción no convencional de proteínas, facilita el transporte de los antígenos hacia la superficie de las células dendríticas, para dar inicio a la respuesta inmune por parte de los linfocitos T. El estudio fue publicado en la revista Cell Reports.

Los antígenos exógenos son sustancias reconocidas por el sistema inmune como extrañas o dañinas frente a las que desata la respuesta inmune adaptativa, con el objetivo de eliminarlas y así proteger al organismo de diferentes enfermedades. Algunos ejemplos de antígenos son los microorganismos patógenos (virus o bacterias), las toxinas y las células tumorales     .

En el marco de la respuesta inmune adaptativa, las llamadas células dendríticas cumplen un papel fundamental al actuar como ‘centinelas del organismo’. “Estas células detectan y capturan a los antígenos y los aíslan en una membrana conocida como fagosoma. Allí se generan pequeños fragmentos antigénicos (péptidos antigénicos), que se cargan en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad o MHC (MHC-I y MHC-II), para luego ser transportados hacia la superficie celular y activar la respuesta inmune”, explica Ignacio Cebrián, investigador del CONICET, director del Laboratorio de Células Dendríticas y Presentación Cruzada de Antígenos en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO) y primer autor del estudio.

De acuerdo con las conclusiones del trabajo, el rol de GRASP55, dentro del fagosoma, sería permitir que las moléculas MHC cargadas con los péptidos antigénicos sean transportadas eficientemente hacia la superficie celular para ser presentados a los linfocitos T involucrados en la respuesta inmune.

“Lo que nosotros identificamos es que “GRASP55” regula el transporte final de MHC-I y MHC-II junto con los antígenos hacia la superficie celular, para activar el sistema inmune”, precisa el investigador.

Un nuevo rol para una proteína ya conocida

Cebrián explica que GRASP55 es una proteína conocida por regular la secreción no convencional de proteínas, un proceso biológico fundamental para transportar moléculas hacia afuera de la célula que no siguen la vía de secreción clásica. “Comenzamos este estudio a partir de advertir que la vía de secreción no convencional de proteínas comparte muchas similitudes con la presentación de antígenos. Sabíamos que GRASP55 desempeña un papel protagónico en la secreción no convencional de proteínas, y surgió la idea de que tal vez también regulara la presentación antigénica”.

En ese momento, Cebrián contactó a Vivek Malhotra, un investigador que trabaja en Barcelona en el Centro de Regulación Genómica (CRG), dado que sabía que su laboratorio contaba con modelos biológicos apropiados para el estudio de GRASP55. El laboratorio catalán puso los recursos económicos a disposición de forma completa para llevar a cabo los experimentos.

“En esos primeros experimentos alentadores, observamos que, efectivamente, las células dendríticas que no expresaban GRASP55 tampoco activaban el sistema inmune de forma correcta. La pregunta central parecía ir en esa dirección, y debíamos entender qué aspecto puntual del proceso de presentación de antígenos estaba regulado por el GRASP55”, señala el experto.

El investigador destaca que, por intermedio de otra beca de la Unión Europea, en el contexto de la convocatoria Marie Curie Individual Fellowships, pudieron completar la fase experimental.  “De esta forma, llegamos a demostrar que GRASP55 también está involucrada en un paso clave de la presentación de antígenos, vinculado con la regulación del transporte de MHC-I y MHC-II y los antígenos a la superficie celular para activar el sistema inmune”, indica “Es importante señalar la contribución de colegas de Alemania, Madrid, Barcelona, Francia, como así también destacar el rol protagónico que desempeñó la estudiante doctoral Sofía Dinamarca, quien fue clave para desarrollar esta investigación y concretar su publicación”, agrega.

De acuerdo con Cebrián los resultados de esta investigación podrían tener una aplicación en el futuro: “Demostramos que GRASP55 regula la presentación de antígenos, es decir, que influye en la activación de los linfocitos T específicos para iniciar las respuestas inmunes citotóxica y colaboradora. En este sentido, para desarrollar inmunoterapias basadas en células dendríticas, se podría entrenar dichas células para lograr una mejor expresión de GRASP55 y de esta forma activar el sistema inmune de manera más eficientemente”, concluye el especialista.

Referencia bibliográfica:

Cebrian, I., Dinamarca, S., Rodríguez, M. J. P., Priego, E., Brouwers, N., Barends, M., … & Malhotra, V. (2025). Dendritic cell phagosomes recruit GRASP55 for export of antigen-loaded MHC molecules. Cell Reports, 44(2). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115333
 
Por María Soledad Silione – Área de Comunicación CONICET Mendoza