Investigadores e investigadoras del CONICET en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-UNC), con apoyo del Instituto de Inmunología Experimental de la Universidad de Zurich (Suiza), demostraron que distintas combinaciones y órdenes de aplicación de vacunas contra el SARS-CoV-2 producen diferentes perfiles de respuesta inmunológica. El estudio, publicado esta semana en la prestigiosa revista Nature Immunology, confirmó que los esquemas combinados de vacunación son muy eficientes en términos de efectos adversos y en su capacidad para inducir una respuesta inmune celular y humoral.

Este trabajo constituye el análisis más completo realizado hasta la fecha sobre protocolos de vacunación. Está basado en la cohorte de la ciudad de Córdoba del “Estudio Colaborativo para la Evaluación de Esquemas Heterólogos de Vacunación contra COVID-19”, un ensayo clínico coordinado por el Ministerio de Salud de la Nación en el que participaron también Buenos Aires, La Rioja y San Luis.

En articulación con el Ministerio de Salud de la provincia de Córdoba, se extrajeron alrededor de 800 muestras de sangre en dos tiempos: justo antes de aplicar la segunda dosis de la vacuna y un mes después. Tras un laborioso pre-procesamiento en el CIBICI (cuya sede se encuentra en la Facultad de Ciencias Químicas de la UNC), los especialistas analizaron múltiples parámetros de la inmunidad humoral (niveles de anticuerpos) y celular (linfocitos T y B) desarrollada tras la aplicación de cinco vacunas en 16 combinaciones distintas. A su vez, se recabó información sobre efectos adversos declarados por los voluntarios del estudio.

El equipo de trabajo, liderado por Mariana Maccioni, Belkys Maletto, Eva Acosta Rodríguez, Laura Cervi, Gabriel Morón y Nicolás Núñez, coincide en destacar la relevancia sanitaria y académica de los resultados obtenidos. “La importancia es tanto en un sentido retrospectivo de la toma de decisiones sanitarias a partir de evidencia, como prospectivo para enfermedades más allá del COVID-19. Es probable que, a raíz de las experiencias de muchos países, a partir de ahora primen los esquemas heterólogos en vacunación, porque muestran una respuesta superior. Puede decirse que, para la opinión pública, ‘el Covid ya pasó’; pero el conocimiento acerca de qué alternativa es mejor, qué vacuna dar primero y cómo combinar la segunda dosis, tiene aplicación en otras infecciones virales y hasta en cáncer”, asegura Acosta Rodríguez.

Desde el punto de vista científico, los resultados obtenidos implican un conocimiento muy detallado sobre el comportamiento de las vacunas dentro del sistema inmunológico. “Aún hoy, lo que se sabe sobre vacunas sigue siendo netamente empírico. Se observa que una vacuna funciona, pero no se conocen los mecanismos, el porqué. Nosotros realizamos un estudio en profundidad sobre la complejidad y diversidad de las poblaciones de células inmunitarias. Estos avances quizás posibiliten el desarrollo de vacunas con mejor efecto, modificando ciertos puntos clave”, declara Morón.

“Ningún estudio anterior analizó esta cantidad de combinaciones en las mismas personas, con la misma metodología, procesando las muestras en simultáneo en un mismo laboratorio. Este enfoque permite garantizar la robustez estadística de las comparaciones realizadas y las diferencias detectadas”, apunta Maletto.

Inmunidad celular: la segunda defensa

Ante el ataque de un agente externo, el cuerpo humano tiene diferentes estrategias de defensa. “Los anticuerpos son moléculas que se unen al virus para bloquear su avance, como un cepo en la rueda de un auto que impide que se traslade por la ciudad. Unido a un anticuerpo, el virus no puede ingresar a la célula del tejido epitelial. Esa protección no siempre es óptima y algunos virus logran invadir las células (en el caso de SARS-CoV-2, mediante la proteína spike). En este punto, se requiere otra arma para frenar la replicación del virus: los linfocitos T, que distinguen las células infectadas de las que no lo están y las destruyen. Además, el mayor daño que produce el coronavirus es al infectar las células y generar una cascada inflamatoria. Entonces, la inmunidad celular toma un rol muy importante no solo para prevenir la infección, sino para detener el avance del virus y evitar una enfermedad severa o la muerte”, explica Morón.

Sin embargo, esto recién terminó por entenderse con la aparición de la variante ómicron, a finales de 2021. Acosta Rodriguez ilustra que: “Si una persona desarrolla anticuerpos para una variante, estos no tienen tanto poder de protección frente a nuevas variantes virales con modificaciones en la proteína spike; pero la inmunidad celular es mucho menos susceptible. De allí la importancia de medirla y poder determinar que, aunque ciertas combinaciones de vacunas generen anticuerpos que puedan dejar de ser eficientes, la inmunidad celular va a seguir funcionando”.

Gracias al apoyo del Ministerio de Salud de la Nación y de la Provincia, Córdoba se estableció como punto de estudio de la respuesta inmunológica celular, además de la respuesta humoral que se estaba investigando en los demás distritos del Estudio Colaborativo. Aunque los análisis de inmunidad celular son costosos e implican una demanda técnica y logística muy alta, los especialistas del CIBICI contaban con la experiencia y capacidades para llevarlo adelante.

“Todo este trabajo permitió conformar un biobanco de muestras de suero y células inmunitarias, que actualmente se encuentra almacenado en el CIBICI para futuros estudios. Aquí realizamos la puesta a punto de algunos estudios de inmunidad celular, pero la disponibilidad de reactivos limitaba el avance en esa vía. Afortunadamente, la colaboración con Nicolás Nuñez, quien estaba realizando una estancia en la Universidad de Zurich, posibilitó el traslado y análisis de las muestras con tecnología de punta en citometría espectral”.

Estos resultados fueron integrados y analizados computacionalmente con los de anticuerpos neutralizantes, aportados por el Instituto de Virología “Dr. J.M. Vanella” (FCM, UNC), y de anticuerpos específicos, por el Laboratorio Central del Ministerio de Salud de la provincia de Córdoba. Así, el grupo multidisciplinario de especialistas pudo armar el rompecabezas de las múltiples respuestas inmunes desencadenadas por la combinación de vacunas.

El orden de los factores sí altera el producto

Uno de los principales resultados del estudio es que la respuesta inmune no sólo está determinada por el tipo de vacuna, sino por el orden de aplicación. “Analizando once parámetros en total, pudimos clasificar las 16 combinaciones de vacunas en sólo cuatro ‘perfiles’ o ‘firmas inmunológicas’ distintas, según las respuestas diferenciales que producen dentro del universo de linfocitos T y B. Por ejemplo, si se coloca Moderna como segunda dosis, se observan altos niveles de anticuerpos, importante respuesta de células T y algunos marcadores característicos en células B, sin importar cuál haya sido la primera vacuna. El uso de la vacuna de Sinopharm como segunda dosis, por otra parte, genera el efecto contrario”, profundiza Nuñez.

“Lo que rescatamos es que tener una primera dosis de Sinopharm -una vacuna basada en una tecnología ‘antigua’ que fue muy denostada-, combinada con la vacuna de ARN mensajero (Moderna), es el esquema que da la mejor respuesta inmunológica”, comenta Maletto. En ese sentido, Acosta Rodriguez señala que la tecnología del virus inactivado de la vacuna Sinopharm es aplicada desde hace muchos años para otras infecciones y que es la que genera menos efectos adversos, razón por la cual en la Argentina fue elegida para comenzar a inmunizar menores de edad.

Capacidades locales con amplia proyección

Desde el diseño del ensayo clínico, pasando por la logística de la extracción y el procesamiento de un gran volumen de muestras hasta su traslado a Suiza, esta investigación representó un gran desafío para el equipo. Acosta Rodríguez celebra que: “Cuando hay interés y compromiso académico-científico, de las instituciones y de los organismos gubernamentales, se pueden llevar adelante trabajos de alta envergadura. Las capacidades tecnocientíficas que construimos en este proyecto pueden ser el punto de partida para desarrollar una plataforma de transferencia en inmunidad celular, que se aplique a otras infecciones, alergias y enfermedades autoinmunes”.

Por su parte, Maccioni manifiesta: “Este estudio nos permitió consolidar una red nacional e internacional de inmunólogos con capacidad para dar respuesta en el tiempo requerido a un problema sanitario grave. A futuro, se podría pensar en armar un equipo interdisciplinario similar, que involucre epidemiólogos, inmunólogos, bioinformáticos, así como diferentes instituciones de ciencia y de salud pública, para generar ensayos clínicos similares en otras patologías o situaciones de interés sanitario, regionales o no”.

A partir de esta experiencia, el grupo de investigación del CIBICI brinda servicios de cuantificación de mediadores solubles de interés inmunológico (ST4126), y de cuantificación y caracterización fenotípica de poblaciones de linfocitos T CD4+ y CD8+ (ST4124), a través de Servicios Tecnológicos de Alto Nivel (STAN).
Referencia bibliográfica:

Nuñez, N.G., Schmid, J., Power, L. et al. (2023). High-dimensional analysis of 16 SARS-CoV-2 vaccine combinations reveals lymphocyte signatures correlating with immunogenicity. Nature Immunology. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01499-w
 
Por María Pía Tavella – Área de Comunicación CONICET Córdoba